1. Aivotoiminnan biokemiaa
    1. Biokemian perusteita
      1. Proteiinit
      2. Synapsivälityksestä
    2. Ionikanavat ja reseptorit
  2. Synapsivälitys
    1. Eri synapsilajit
    2. Synapsivälityksen biokemiaa
    3. Inaktivaatio
    4. Eräiden välittäjäaineiden jakauma aivoissa
    5. Paikallis-ajallinen integraatio
    6. Neuronien hajoaminen ja uusiutuminen (degeneraatio ja regeneraatio)


Aivotoiminnan biokemiaa

1800-luvulle saakka oli vallalla käsitys, että elävän kudoksen toimintaa ei voida selittää elotonta luontoa kuvaavien lakien avulla, vaan että tarvittiin "vitaalisia voimia". Erityisesti uskottiin, ettei orgaanisia molekyylejä voitaisi syntetisoida epäorgaanisista lähtöaineista. Tämän käsityksen kumosi saksalainen Friedrich Wöhler vuonna 1828 valmistamalla ureaa ammonium-syanaatista. Tästä alkoi biokemian tutkimus. Viime vuosikymmeninä on päästy käsiksi elämän ilmiöihin molekulaarisella tasolla; tätä alaa kutsutaan molekyylibiologiaksi.

Aivoissa kemikaalit siirtävät informaatiota sähköisen välityksen ohella. Neurotransmission historia alkaa viime vuosisadan lopulta: 1895 havaittiin lisämunuaisuutteen ohjaavan hermotoimintaa. Otto Loewi totesi vuonna 1921, että vagushermon ärsytys tuottaa ainetta, joka hidastaa sydämen rytmiä. Vaikutus oli estettävissä kudosnäytettä huuhtomalla. Hän päätteli hermostimulaatiossa vapautuvan jotakin ainetta ja risti sen vagusaineeksi: asetyylikoliini oli keksitty.

Hermoston tutkimus kemiallisella hierarkiatasolla on kasvanut hyvin voimakkaasti viimeisen 15 vuoden aikana; "neurokemia" on nykyisin suurin neurotieteiden osa-alue. Sen alaan kuuluvat mm. neurotransmitterien valmistus, vaikutus ja metabolismi, reseptorit, geneettisen tiedon välittäminen, aivojen kehityksen säätely, molekulaariset viestintämekanismit solussa, energia-aineenvaihdunta sekä hormonitoiminta.

Biokemian perusteita

Maapallon noin 90 alkuaineesta on elämälle tärkeitä 27. Ihmisessä on eniten seuraavia atomeja: H, 60%; O, 26%; C, 11%; N, 2,4%; Ca, 0,22%; P ja S 0,13%; K, Cl, Na, Mg, kutakin alle 0,1%.

Elämä perustuu ennenkaikkea hiileen (C, järjestysluku Z= 6, atomipaino A = 12). Hiiliatomin sisimmällä kuorella on 2 elektronia ja toisella kuorella loput, kemiallisesti tärkeät 4 elektronia. Elimistö saa hiilensä ruoan mukana; pääosa on tullut ilmakehän hiilidioksidista kasvien yhteyttämisreaktion kautta.

Elollisen luonnon kemia eli biokemia on orgaanisen eli hiilen kemian osa. Hiili muodostaa kovalenttisia yksinkertaisia sidoksia sekä kaksois- ja kolmoissidoksia hiili- ja muiden atomien kanssa. Kovalenttisidos syntyy, kun energeettisesti edullinen tila saavutetaan elektronin jakautuessa kahden atomin uloimpien kuorien orbitaaleille. Kovalenttinen sidos voidaan ymmärtää kvanttimekaniikan avulla. Tyypillisiä hiilelle ovat suorat ja haaroittuvat yksinkertaisten sidosten avulla rakentuneet hiiliketjut ja -renkaat. Kuvassa 40 on esitetty joitakin hiiliyhdisteissä yleisiä erikseen nimettyjä atomiryhmiä, joiden tunteminen helpottaa yhdisteiden nimien ja rakenteiden oppimista. Seuraavassa käsitellään yksityiskohtaisemmin valkuaisaineiden ja välittäjäaineiden kemiallisia rakenteita.
kuva 40Kuva 40

Orgaanisissa yhdisteissä yleisiä atomiryhmiä, joiden tunteminen helpottaa hahmottamaan molekyylirakenteita. Vasemmalla sidos molekyylin hiilirunkoon.

Proteiinit

Proteiinit eli valkuaisaineet ovat keskeisessä asemassa elämän prosessissa, onhan perimä koodattu DNA:han nukleiinihapposekvensseinä, jotka kertovat mitä proteiineja solut valmistavat. Proteiinit koostuvat aminohapoista; niiden molekyylipainot ovat luokkaa 103--106. Kuva 41 esittää yleiskaavan aminohaposta: keskellä olevaan [[alpha]]-hiileen ovat kovalenttisidoksin liittyneet karboksyyliryhmä COOH, aminoryhmä H2N, vetyatomi H sekä kullekin aminohapolle ominainen ryhmä R. Elektrolyytissä aminohappo polarisoituu helposti (riippuen pH:sta) siten, että karboksyyliryhmä menettää ja aminoryhmä saa protonin (Kuva 41). Aminohapot voivat myös esiintyä kahdessa eri konfiguraatiossa, joista toinen on toisen peilikuva. Näiden stereoisomeerien erilaisuus johtuu siitä, että [[alpha]]-hiilen sidokset eivät ole tasossa vaan orientoituneet kuten suunnat tetraedrin (pyramidin) keskeltä sen kärkiin. Elävä luonto käyttää 20 eri aminohappoa proteiinien rakennusaineina (Kuva 42).


kuva 41Kuva 41

A) Alfa-aminohapon yleiskaava. Ryhmä R riippuu aminohaposta. B) Elektrolyytissä ionisoitunut aminohappo.


kuva 42Kuva 42
Osa proteiinien rakennusaineina käytetyistä 20 aminohaposta.

Proteiinit ovat aminohapoista peptidisidoksella syntyneitä ketjuja eli polypeptidejä. Sidos muodostuu, kun yhden aminohapon ionisoitunut karboksyyliryhmä ja toisen aminohapon ionisoitunut aminoryhmä yhtyvät dehydraatio-reaktiossa (vedenmenetysreaktio, kuva 43). Näin valmistuneessa ketjussa toistuu C[[alpha]]-C-N-osa; C[[alpha]] on aminohapon [[alpha]]-hiili, johon on kiinnittynyt H ja R. Karboksyyliryhmään kuuluneeseen hiiliatomiin C on kiinnittynyt O ja typpiatomiiin N on kiinnittynyt H.


kuva 43Kuva 43

Kaksi aminohappoa yhdistyy dehydraatioreaktiossa; muodostuu peptidisidos. Päinvastainen reaktio on hydraatio tai hydroituminen.

Proteiinien kolmidimensioisen rakenteen kuvaamiseen käytetään neljää eri tasoa. Primäärinen kuvaus kertoo aminohappojärjestyksen; sekundäärinen, miten ketju on kiertynyt (esim. ruuvimaisesti tai tehden mutkan tietyssä kohden); tertiäärinen, miten ketju on asettunut 3-dimensioiseen konfiguraatioon. Kvartäärinen kuvaus tarvitaan, jos useita peptidejä on vielä kasautunut yhdeksi "kokkareeksi".

Miten solu sitten toimii? Tuman sisältämissä kromosomeissa on deoksyribonukleiinihappo- eli DNA-molekyylejä, jotka yhdessä kromosomien proteiinien kanssa muodostavat geenit. DNA on kiertyneen tikapuun tapainen kaksoiskierreketju (double helix), joka koostuu seuraavista nukleiinihapoista: A=Adeniini, T=Tymidiini, G=Guaniini, C=Sytosiini. Ketjun kaksi puolikasta ovat toistensa peilikuvia niin, että A ja T ovat vastinpareja, samoin G ja C. Koska koodi on molemmissa puoliskoissa, voidaan solunjakautumisen yhteydessä rakentaa kummastakin DNA:n puoliskosta alkuperäisen DNA:n kopio.

Entsyymien vaikutuksesta DNA:sta saadaan ns. transkriptiossa RNA:ta eli ribonukleiinihappoa, joka sisältää saman nukleiinihapposekvenssin kuin DNA, paitsi että tymidiini on korvattu nukleiinihapolla nimeltä urasiili. Näin syntynyt mRNA (messenger RNA) kulkeutuu tuman ulkopuolelle, jossa se RNA:sta ja proteiineista rakennettuihin ribosomeihin kiinnittyneenä ohjaa proteiinien valmistusta solunesteessä olevista aminohapoista. Kutakin aminohappoa koodaa kolme DNA:n nukleiinihappoa. Näin saatu polypeptidi tulee valmiiksi proteiiniksi saavutettuaan tertiäärisen rakenteensa taittumalla oikeista kohdista. Osa proteiineista valmistetaan vapaissa ribosomijyväsissä solunesteessä, mutta osa ribosomeista on kiinnittynyt endoplasmakalvostoon. Tällaiset ribosomit valmistavat lähinnä proteiineja, joita solu erittää ulkopuolelleen. Eritettävät proteiinit pakataan kalvon ympäröimiksi vesikkeleiksi Golgin laitteessa (Kuva 17).

Solut erikoistuvat sen mukaan, miten geenit ohjaavat niiden proteiinivalmistusta. Ribosomien proteiinivalmistus määrää solujen monimotoisen ja monimutkaisen rakenteen perustan: entsyymit, kalvopumput, ionikanavat, kalvoreseptorit, liikettä synnyttävät proteiinit, tukikudokset ja neuropeptidejä sisältävät proteiinit. Valkuaisainesynteesin lisäksi solujen toimintaa ohjaavat niiden omat entsyymit sekä ulkoiset kemialliset vaikutukset. Solu on varsin monimutkainen tehdas, joka valmistaa jatkuvasti uusia molekyylejä ja erittää hajoamistuotteita. Elämä perustuu tällaisten täysautomaattisten mikrotehtaiden toimintaan.

Synapsivälityksestä

Ravintoaineita käyttämällä neuronit pyörittävät tehdastaan tuottaen proteiineja ja muita yhdisteitä, rakentaen ja vaurioita korjaten. Tärkeä osa toiminnoista liittyy hermoimpulssien lähettämiseen. Tällaisia ovat mm. ionikonsentraatioeron ylläpitäminen solukalvon ulko- ja sisäpuolen välillä sekä synapsivälityksessä tarvittavien välittäjäaineiden (neurotransmitter) valmistus. Neuropeptidit tehdään ribosomien tuottamista proteiineista pätkimällä, mutta esim. GABA, dopamiini ja serotoniini aminohapoista solunesteen entsyymeillä muokaten (kts. Kuva 44).


kuva 44Kuva 44

Eräiden välittäjäaineiden rakennekaaviot; kyseessä ovat suhteellisen pienikokoiset molekyylit, joissa on positiivisesti varautunut typpiatomi. Kukin välittäjäaine vaikuttaa sille ominaisella tavalla, eksitatorisesti tai inhibitorisesti, postsynaptiseen neuroniin. Jotkut välittäjäaineet ovat eksitatorisia toisilla ja inhibitorisia toisilla aivoalueilla.


kuva 45Kuva 45
Välittäjäaineen siirtyminen synapsirakkulasta (synaptic vesicle) synapsirakoon (synaptic cleft) ja postsynaptiselle solukalvolle.

Impulssin saapuminen synapsiin aiheuttaa välittäjäaineen vapautumisen synapsirakoon, josta molekyylit diffundoituvat postsynaptisen solun pinnalle (Kuva 45). Useiden kymmenien yhdisteiden tiedetään tai arvellaan toimivan välittäjäaineina. Jokainen niistä vaikuttaa karakteristisella tavallaan vastaanottavasta reseprorista riippuen-- joko eksitatorisesti tai inhibitorisesti, muiden välittäjäaineiden vaikutusta moduloiden tai solun sisäistä toimintaa säätäen. Eri välittäjäaineet eivät jakaudu tasaisesti aivojen eri alueille, vaan keskittyvät tiettyihin neuroniryhmiin, joiden aksonit puolestaan johtavat tarkoin määrättyihin muihin aivoalueisiin. Kemiallinen erikoistuminen mahdollistaa erilaisten aivotoimintojen riippumattoman säätelyn. Lisää säätelymahdollisuuksia antaa se, että samalle välittäjäaineelle on useita eri reseptoreita, joita voidaan selektiivisesti moduloida.

Välittäjäaineiden kemiallinen identifiointi on edistynyt ripeästi viime vuosina. Kehitys on ollut nopeaa myös niiden jakautumaa koskevissa tutkimuksissa samoin kuin synapsivälityksen molekyläärisessä teoriassa. Kokeissa on mm. selvinnyt, miten monien lääkeaineiden ja solumyrkkyjen vaikutus käytökseen perustuu kemiallisen synapsivälityksen muutoksiin. Monien aivosairauksien syy on löydettävissä synapsivälityksen puutteista aivoissa.

Ionikanavat ja reseptorit

Ionikanavat ovat sähköisen viestintäjärjestelmän tärkein osa. Natriumin ja kaliumin kulkua solukalvon läpi on selvitetty jännitelukitustekniikalla, jossa solukalvon yli oleva potentiaaliero säädetään halutuksi ja kalvon läpäisevää virtaa tutkitaan. 1980-luvulla kehitettiin patch-clamp-tekniikka, jolla pystytään tutkimaan virtoja yksittäisten ionikanavien läpi. Tässä menetelmässä, josta Erwin Neher ja Bert Sakmann saivat lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 1991, solukalvo imetään mikropipettiin siten, että vain muutama kalvon ionikanava jää pipetin sisään ja ionivirrat mitataan (Kuva 46). 1980-luvun lopulla on lisäksi selvitetty useiden ionikanavia muodostavien valkuaisaineiden rakenne, ja niitä syntetisoivien lähetti-RNA-molekyylien valmistus on keinotekoisesti mahdollista. Aineita voidaan sitten panna isäntäsoluun, joka valmistaa runsaasti reseptoriproteiineja; nämä kiinnitetään keinotekoiseen solukalvoon. Lähetti-RNA:ta kyetään myös muuttamaan halutulla tavalla ja siten hakea kriittisiä kohtia ionikanavan toiminnalle.


kuva 46Kuva 46

Patch clamp -tekniikalla voidaan tutkia yhden ainoan kanavan läpi kulkevaa sähkövirtaa.

Kanavia on kahta päälajia, jänniteherkkiä ja ligandiherkkiä eli reseptorikanavia. Jänniteherkistä tärkeimmät ovat Na+-, K+-, Ca2+-, ja Cl--kanavat. Reseptorikanavat taas luokitellaan sitoutumiskohdan mukaan, johon sitten välittäjäaine vaikuttaa (Kuva 47). Kanavamolekyyliin kuuluu reseptorin lisäksi varsinainen kanava, joka ulottuu solukalvon läpi. Kanavassa on suodatin, joka rajaa kanavan tietyille ioneille, sekä kanavaportti, joka aukeaa välittäjäaineen sitoutuessa reseptoriin. Tällaisia kanavia ovat esimerkiksi asetyylikoliinin nikotiinireseptorit, eksitoivien aminohappojen reseptorit ja GABA-reseptorit, joista lisää jäljempänä.


kuva 47Kuva 47

NMDA-reseptori. Agonistit (glutamaatti ja NMDA), antagonistit (APV) ja modulaattorit (glysiini) voivat sitoutua reseptorikompleksiin ionikanavan ollessa sekä auki että kiinni. PCP ja magnesium tukkivat kanavan ja sitoutuvat sen seinämiin. Ne voivat tunkeutua vain avoimeen kanavaan ja jäävät kanavan sulkeutuessa ansaan sen sisälle.

Jänniteherkät Na+-kanavat (Kuva 27) ovat olennaisia aktiopotentiaalin siirrossa, kuten edellä on jo käynyt ilmi. Na+-ionien virtaus poistaa kalvojännitteen hetkellisesti täysin, mutta kanava myös sulkeutuu erittäin nopeasti, kahdessa millisekunnissa. Tämän jälkeen kanava ei aukea, ellei kalvojännite palaa lepotilaan. On ajateltu, että kanavassa on kaksi porttia, aktivoiva ja inaktivoiva. Edellinen aukeaa kalvojännitteen kynnysarvolla, samalla kun inaktivaatioportti alkaa sulkeutua, kuitenkin hitaammin, joten kanava jää hetkeksi auki. Kanavan suodatin tunnistaa Na+-ioniin takertuneen vesikennon.

Jänniteherkät kaliumkanavat ovat Na+-kanavien vastavaikuttajia: mitä paremmin kalvo päästää läpi K+-ioneja, sitä vaikeampaa on solun ärtyminen. Synapsissa K+-virtaus lopettaa Na+-kanavien aiheuttaman kalvojännitteenmuutoksen ja estää välittäjäainetta vapauttavan kalsiumin sisäänvirtauksen. Lepojännitteen aikana auki oleva K+-kanava (ns. M-kanava) avautuu toisiolähetin, syklisen AMP:n vaikutuksesta. Asetyylikoliinin muskariinityyppinen reseptori taas sulkee tämän kanavan, aiheuttaa depolarisaation ja lisää solujen ärtyvyyttä; tämä vaikutus on liitetty asetyylikoliinin synnyttämään sähköisen aivotoiminnan aktivaatioon.

Jänniteherkät kalsiumkanavat aukeavat depolarisaatiovaiheessa ja solunsisäinen kalsiumpitoisuus kasvaa. Myös syklinen AMP voi avata kalsiumkanavia. Ca2+ herkistää useita kemiallisia vasteita, esim. välittäjäaineiden vapautumista. Solunsisäinen Ca2+ aktivoi K+-kanavia ja saattaa synnyttää hyperpolarisaation; eräissä soluissa on myös Ca2+-riippuvaisia kloridikanavia, jotka voivat aiheuttaa hyperpolarisaatiota.

Saman solun pinnalla saattaa olla runsaasti erityyppisiä ionikanavia. Nämä määräävät hermosolun erityisluonnetta, esimerkiksi onko se rytmejä synnyttävä (pacemaker) vai reletyyppinen neuroni.

Synapsivälitys

Seuraavassa taas muutamia termejä:

Kaikkia keskushermostoon vaikuttavia aineita voidaan kutsua neuroregulaattoreiksi; esimerkiksi olutkolpakollisen juominen vaikuttaa aivoihin. Aiheen rajaamiseksi seuraavassa rajoitutaan aivoissa luonnostaan esiintyviin kemikaaleihin.

Välittäjäaine (Neurotransmitter) syntetisoidaan presynaptisesti; vapauduttuaan synapsirakoon se reagoi postsynaptisten reseptorien kanssa.

Neurotransmitterit vaikuttavat rajoittuneella alueella. Neuromodulaattorit taas välittävät vaikutuksen laajemmalle.

Tarkemmin määritelmät voidaan esittää seuraavasti.

Neurotransmitteri

  1. löytyy aksonista presynaptisesti, synteesimekanismi on hermosoluissa
  2. saa aikaan samanlaisia vaikutuksia kohde-elimessä kuin hermoärsytys
  3. vapautuu hermostimulaatiossa
  4. sitoutuu sille erikoistuneeseen reseptoriin
  5. reseptori-substanssi-interaktio aikaansaa EPSPn tai IPSPn
  6. hajoaa käytön jälkeen
Neuromodulaattori

  1. ei toimi transsynaptisesti
  2. esiintyy fysiologisissa nesteissä
  3. konsentraation muutos muuttaa hermotoimintaa systemaattisesti
  4. vaikutuspaikat ovat spesifit
  5. inaktivaatiojärjestelmät ovat spesifit
Sama aine voi toimia sekä neurotransmitterina että -modulaattorina. Esimerkiksi noradrenaliinia erittyy tavanomaisten synapsien lisäksi ns. synapsipullistumista, joilla ei ole selvää synapsirakoa. Neuromodulaattorit mahdollistavat laajempien järjestelmien nopeamman säädön kuin yksittäiset synaptiset transmitterit. Tarkasti ottaen ylläolevaa neurotransmitterin määritelmää ei keskushermostossa ole mahdollista noudattaa, koska kohde-elintä ei voi eristää. Yleensä on kuitenkin oltu sitä mieltä, että perifeeristen hermojen välittäjäaineet ovat myös keskushermoston käytössä.

Esimerkiksi GABA, dopamiini ja serotoniini valmistetaan aminohapoista solunesteen entsyymeillä muokaten. Neuropeptidit taas syntyvät ribosomien tuottamista proteiineista pätkimällä. Toisin kuin ennen otaksuttiin, useita välittäjäaineita voi esiintyä samassa neuronissa. Tyypillisimmin kyseessä on tällöin jokin yksinkertainen välittäjäaine ja peptidi. Peptiditransmittereita tunnetaan jo yli 50 ja määrä lisääntyy jatkuvasti. Aikaisemmin vain muutaman aineen uskottiin toimivan hermoärsytyksen välityksessä.

Eri synapsilajit

Impulssit välittyvät hermosolusta toiseen synapsien välityksellä joko suoraan (electrical synapse, gap junction) tai kemiallisen välittäjäaineen avulla (chemical synapse). Koska jälkimmäinen mekanismi on imettäväisillä huomattavasti tärkeämpi, käsittelemme ainoastaan sitä. Todettakoon kuitenkin, että suorassa synapsivälityksessä, jossa sähkövirran kuljettajina toimivat ionit, informaation siirto on erittäin nopeaa, kun taas kemiallisessa synapsissa esiintyvä viive on vähintään 0,3 ms ja usein jopa 5 ms. Suoria synapseja käytetään mm. nopeita silmän liikkeitä kontrolloivien lihasten pinnalla olevissa hermopäätteissä.

Synapsivälityksen biokemiaa

Välittäjäaineen elinkaareen kuuluu valmistus ja varastointi, aineen vapauttaminen synapsirakoon oikealla hetkellä, reaktio postsynaptisen solun reseptorien kanssa sekä vaikutuksen lopettaminen joko hajottamalla välittäjäaine tai ottamalla se takaisin hermopäätteeseen.

Monet välittäjäaineet syntetisoidaan hermopäätteissä. Lähtöaineena voi olla joku ravinnon mukana saatu aminohappo, josta entsyymit muokkaavat välivaiheiden kautta monoamiiniksi kutsutun lopputuotteen. Näitä ovat mm. dopamiini, serotoniini, adrenaliini ja noradrenaliini.


kuva 48Kuva 48

Noradrenaliinia (norepinephrine) välittäjäaineena käyttävän synapsin toiminta. Tarkempi selostus tekstin yhteydessä.

Kuva 48 esittää noradrenergistä (välittäjäaineenan noradrenaliini eli norepinephrine, NE) synapsia. NE syntetisoidaan solussa lähtöaineena tyrosiini-niminen aminohappo. Ensimmäisessä vaiheessa syntyy dihydroksifenylalaniinia eli L-dopaa tyroksiinihydroksylaasi-nimisen entsyymin toimesta. Seuraavassa vaiheessa L-dopan dekarboksylaatio johtaa dopamiinin muodostukseen. Lopuksi dopamiini muuttuu dopamiini-beetta-hydroksylaasin toimesta noradrenaliiniksi.

Välittäjäaine varastoidaan pieniin kalvon muodostamiin pusseihin, joita kutsutaan synaptisiksi rakkuloiksi. Yhdessä hermopäätteessä voi olla tuhansia rakkuloita, joista jokainen sisältää 10000--100000 välittäjäainemolekyyliä. Rakkuloiden pintakalvo suojaa välittäjäainetta hermopäätteessä olevilta entsyymeiltä, jotka muuten hajottaisivat sen.

Hermoimpulssin saapuminen aksonipäätteeseen lisää solukalvon jänniteriippuvaa läpäisevyyttä kalsiumioneille, jotka sisään päästyään laukaisevat välittäjäaineen vapauttamismekanismin: synaptiset rakkulat fuusioituvat aksonipäätteen solukalvon kanssa ja rakkula tyhjenee synaptiseen rakoon (Kuvat 45 ja 47).

Välittäjäaineen molekyylit diffuntoituvat nopeasti synaptisen raon yli postsynaptisen neuronin reseptoreihin, jotka ovat suurikokoisia proteiinimolekyylejä solukalvon fosfolipidien seassa (Kuva 14). Välittäjäainemolekyyli sopii vastaanottavan proteiinin pinnalle kuin "avain lukkoon".

Sama avain voi kuitenkin käydä moneen lukkoon, toisin sanoen samalla transmitterilla voi olla useita erityyppisiä reseptoreita. Asetyylikoliinilla on muskariini- ja nikotiinireseptoreita, noradrenaliinilla on neljän eri tyypin reseptoreita ([[alpha]]1 ja [[alpha]]2, [[beta]]1 ja [[beta]]2), dopamiinilla kolme tyyppiä, serotoniinilla kolme (ensimmäisessä on 4 alatyyppiä), histamiinilla kaksi ja glutamaatilla kolme. Jotkut molekyylit voivat myös moduloida reseptorien toimintaa: esimerkiksi ahdistuslääkkeenä käytetty diatsepaami sitoutuu GABA-reseptoriin ja muuttaa sen herkkyyttä, vaikkei itse aktivoikaan reseptoria.

Reseptoreita on synapsiraossa sekä pre- että postsynaptisesti. Presynaptiset reseptorit mahdollistavat negatiivisen takaisinkytkennän: kun transmitteria on vapautunut runsaasti, sen sitoutuminen presynaptiseen reseptoriin jarruttaa erittymistä. Soluruumiissa sijaitsevien, solun tuottamaa välittäjäainetta sitovien reseptorien on taas osoitettu hillitsevän solun laukomista. Yhdessä hermosolussa voi olla monentyyppisiä reseptoreita. Ne ovat proteiinimolekyylejä, joita syntetisoidaan ja poistetaan jatkuvasti; tämä on yksi taso keskushermoston muovautuvuutta eli plastisiteettia.

Välittäjäaineen ja reseptorin välinen vuorovaikutus muuttaa reseptoriproteiinin muotoa siten, että solukalvoon avautuu reikä, jonka läpi sähköisesti varatut ionit pääsevät virtaamaan suuremmasta pitoisuudesta pienempään. Aiheutuuko tästä solukalvon de- vai hyperpolarisoituminen, riippuu siitä, mitkä ionit ovat kyseessä. Asetyylikoliinin, jonka toimintakaaviota esittää kuva 49, vaikutus on kiihdyttävä, sillä sen seurauksena positiivisia ioneja tunkeutuu soluun depolarisoiden sitä. GABAn A-tyypin reseptorimolekyylissä taas avautuu reikä valikoivasti Cl--ioneille; näiden tunkeutuessa sisään solukalvo hyperpolarisoituu, joten vaikutus on estävä.


kuva 49Kuva 49

Kolinerginen synapsi. Presynaptisessa neuronissa asetylkoentsyymi-A:sta siirtyy asetyyliryhmä koliiniin. Näin syntynyt asetylkoliini (ACh) varastoidaan synaptisiin rakkuloihin, joista se hermoimpulssien vaikutuksesta vapautuu synaptiseen rakoon ja vaikuttaa postsynaptisen neuronin reseptoreihin. ACh menettää nopeasti tehonsa hydrolysoituessaan asetylkoliiniesteraasin vaikutuksesta takaisin koliiniksi ja etikkahapoksi.

Reseptorit voivat modifioida solun toimintaa myös muilla tavoilla. G-proteiinireseptorit säätelevät ns. toisiolähettien (second messenger) muodostumista. Solukalvon läpäisevät reseptorit ovat kiinnittyneinä näihin G-proteiineihin, jotka transmitterin vaikutuksesta aktivoituvat ja syntetisoivat toisiolähettejä, kuten esim. syklistä AMP:tä tai GMP:tä. Toisiolähetit vaikuttavat sitten solun proteiiniaineenvaihduntaan. G-proteiineihin voi kuitenkin myös liittyä ionikanavia. Esimerkiksi noradrenergiset reseptorit ovat G-tyyppisiä. Noradrenaliinin beettareseptorimolekyyli on kytketty adenylsyklaasi-nimiseen entsyymiin, joka on kiinnittynyt solukalvon sisäpintaan. Entsyymi puolestaan katalysoi soluenergiaa sisältävien ATP-molekyylien muuttumisen adenosiinimonofosfaatiksi eli sykliseksi AMP:ksi (cAMP). Reaktio aktivoituu välittömästi kun noradrenaliinia sitoutuu reseptorimolekyylien pinnalle. cAMP puolestaan vaikuttaa postsynaptisen neuronin biomekanismiin toimien siten noradrenaliinin tuoman tiedon eteenpäin viejänä eli toisiolähettinä.

cAMP vaikuttaa lisäksi kinaasi-nimiseen proteiiniin, joka puolestaan lisää noradrenaliinin tuotantoa. Koska adenylsyklaasissa syntyy useita tuhansia cAMP-molekyylejä jokaista reseptoreihin sitoutunutta noradrenaliinimolekyyliä kohti, signaalin vahvistus on suuri. Tämän mekanismin käyttö vaatii aikaa, joten se sopii parhaiten välittämään transmittereiden pitkäaikaisia vaikutuksia aivoissa; tällaisia ovat esim. hitaat muutokset solukalvon potentiaalissa sekä mahdollisesti muistiin liittyvät muutokset neuronien välisissä kytkennöissä.

Neurotransmitterit toimivat siis kahdella periaatteella, suoraan ja välillisesti, sekä kahdella aikaskaalalla, nopeasti ja hitaasti. Moni välittäjäaine reagoi kahden tai useammantyyppisen reseptorimolekyylin kanssa. Esimerkiksi asetyylikoliinin nikotiinireseptori toimii nopeasti motoneuronin ja lihaksen välisessä synapsissa, kun taas aivoissa asetyylikoliinin muskariinireseptori käyttää syklistä guanosiinimonofosfaattia (cGMP) samaan tapaan kuin edellämainitut aineet käyttivät cAMP:tä.

Tyrosiinikinaasireseptorit liittyvät tyrosiinikinaasientsyymiin, joka aktivoituu transmitterin sitoutuessa. Erityisesti hermoston kasvutekijät välittävät vaikutuksensa näiden reseptorien kautta. Entsyymiaktiviteetti tuottaa fosforyloituja proteiineja, mikä lopulta johtaa DNA-synteesin lisääntymiseen. Steroidireseptorit sijaitsevat solun solulimassa ja tumassa ja niihin sitoutuvat aineet kulkevat rasvaliukoisina solukalvon läpi.

Inaktivaatio

Kun välittäjäaineen molekyyli on sitoutunut reseptoriinsa, se pitää nopeasti inaktivoida, koska muuten synaptinen vaikutus jäisi päälle ja signaalikanava tukkeutuisi.Transmitterin vaikutus päättyy kun transmitteri hajotetaan tai otetaan takaisin presynaptiseen päätteeseen. Esim. asetyylikoliini inaktivoidaan synapsiraossa olevan asetyylikoliiniesteraasi-entsyymin toimesta. Yksi asetyylikoliiniesteraasi-molekyyli kykenee halkaisemaan 25000 asetyylikoliinimolekyyliä sekunnissa (Kuva 49).

Noradrenaliinin tapauksessa inaktivaatiomekanismi on takaisinotto soluun (Kuva 48). Heti kun tämä välittäjäaine on joutunut synaptiseen rakoon, sen pumppaaminen takaisin presynaptisen solukalvon läpi alkaa. Hermopäätteen sisällä molekyylit joko siirtyvät synaptisiin rakkuloihin uudelleen käytettäviksi tai, jos niitä on liikaa, ne hajotetaan siellä olevan entsyymin (monoamine oxidase=MAO) toimesta. Synaptiseen rakoon jääneet noradrenaliinimolekyylit taas tuhotaan toisen entsyymin (catechol-O-methyltransferase=COMT) vaikutuksesta. Välittäjäaineen uudelleenkäyttömekanismi, joka tietenkin on metabolisesti edullinen, toimii lisäksi ainakin dopamiinin, serotoniinin ja GABAn tapauksessa.

Astrosyyteillä on muutakin merkitystä kuin toimia tukisoluina. Ne osallistuvat olennaisesti GABAn ja glutamaatin aineenvaihduntaan aivoissa. GABAn ja glutamaatin vapauduttua synapsirakoon neurotransmissiossa osa näistä molekyyleistä otetaan astrosyytteihin ja metaboloidaan uudelleen glutamiiniksi, GABAn ja glutamaatin esiasteeksi: glutamiinisyntetaasi, glutamiinin valmistuksen olennainen entsyymi, esiintyy lähes yksinomaan astrosyyteissä. Näin tuotettu glutamiini siirtyy sitten hermosoluihin uudelleen käytettäväksi.

Astrosyytit osallistuvat myös hermosolujen ulkopuolisen ionitasapainon säätelyyn. Paikallisesti ekstrasellulaaritilaan hermostimulaatiossa vapautuva K+ ilmeisesti otetaan astrosyytteihin, joiden pinnalla lienee K+-kanavia; tarkempi K+-ionien puskuroinnin mekanismi on kuitenkin toistaiseksi tuntematon. Astrosyyteissä on myös kuljetusjärjestelmiä Na+-ioneille, vetyioneille, kloridille ja bikarbonaatille (HCO3-) sekä runsaasti erilaisia välittäjäainereseptoreja, joiden tehtävä on toistaiseksi tuntematon; tämä kuitenkin viittaa siihen, että astrosyytit ovat toiminnallisia yksiköitä eivätkä passiivisia tukirakenteita, kuten aikaisemmin oletettiin.

Neuromodulaattorit siis vaikuttavat hermotoimintaan kolmella tavalla:

  1. säätelemällä reseptoreihin liittyviä ionikanavia,
  2. tuottamalla ns. toisia viestittäjiä (second messenger) sekä solunsisäisiä ja solun toimintaan vaikuttavia kemikaaleja reseptoriin liittyvien entsyymien avulla, ja
  3. vaikuttamalla muiden modulaattoreiden synteesi- tai hajotusjärjestelmiin.
Kuten edellä kävi ilmi, välittäjäaineiden toimintamekanismit ovat erittäin monimutkaiset; alan tutkimus on kasvanut nopeasti 1980-luvulla ja jatkuu entistä intensiivisemmin.

Kliiniset neurokemialliset sovellutukset ovat selvästi monipuolisempia kuin hermoston elektrofysiologiasta saadut. Lähes kaikki käytössä olevat keskushermoston terapiat, sähköshokkihoitoa lukuunottamatta, perustuvat neurokemiaan.

Eräiden välittäjäaineiden jakauma aivoissa

Noin 80--90%:ssa keskushermoston synapseista välittäjäaineena toimii aminohappo, 5--10%:ssa amiini ja 1--2%:ssa peptidi.

Aminohappotransmittereita ovat mm. glutamaatti ja glysiini (Kuvat42 ja 44), joista edellinen saattaa olla aivojen tärkein kiihdyttävä välittäjäaine.

Glutamaatilla on kolmentyyppisiä reseptoreita. Ne on nimetty niille suhteellisen spesifien agonistien mukaan N-metyylidextroaspartaatti (NMDA)-, kainaatti- ja 1-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-propionaatti (AMPA)-reseptoreiksi; mahdollisesti on olemassa muunkintyyppisiä reseptoreita.

NMDA-reseptorikanavat läpäisevät kalsiumia, natriumia ja kaliumia. Normaalissa kalvon lepojännitteessä ionivirrat ovat hyvin vähäisiä; jos jännite muuttuu -70:sta -20 mV:iin, NMDA-reseptorin kanava päästää ioneja lävitseen. Niinpä tarvitaan toinen samanaikainen ärsyke laskemaan kalvojännitettä, jotta NMDA-kanava aukeaisi. Magnesiumionit pystyvät estämään NMDA-kanavan toiminnan tukkimalla sen; vaikutus riippuu kalvojännitteestä ja todennäköisesti selittää NMDA-reseptorin jänniteriippuvuuden.Tämä mekanismi saattaa olla olennainen muistijälkien synnyssä. Synapsien pitkäaikainen toiminnan vahvistuminen (long-term potentiation) näyttää välittyvän kudosleikkeissä NMDA-reseptorien avulla. Kun ärsytetään samanaikaisesti vastaanottavaa ja glutamaattia vapauttavaa hermoa, lähtee käyntiin pitkäaikainen voimakas impulssivyöry, joka saattaa jäädä pysyväksi reaktiotavaksi. Tämän tapahtuman on katsottu olevan yksi muistin vahvistusvaiheen fysiologisista ilmiöistä.

Aivojen vallitseva inhibitorinen välittäjäaine on gamma-aminovoihappo (gamma amino butyric acid, GABA, Kuva 44). Jopa yli kolmasosa aivojen synapseista on GABAergisiä. GABAa sisältävät aivosolut voidaan identifioida radioaktiivisilla merkkiatomeilla tai värjäämällä ne välittäjäainetta tuottavan entsyymin vasta-aineella. Suurin osa GABAa sisältävistä hermoradoista on lyhyitä välineuronien muodostamia yhteyksiä.


kuva 50Kuva 50

GABA-reseprori. Proteiiniketju läpäisee solukalvon moneen kertaan.

GABAlla on kahdentyyppisiä reseptoreita, GABAA ja GABAB. A-tyypin reseptori muodostuu neljästä tai viidestä polypeptidistä ja sisältää kloridikanavan (Kuva 50). GABAn vastaanottokohtia on kaikissa reseptorin polypeptideissä, mutta vain kaksi GABA-molekyyliä tarvitaan avaamaan kanava; tällöin solukalvon permeabiliteetti kloridille ja bikarbonaatti-ioneille kasvaa. Kloridin läpäisevyyden lisäys vähentää hermoärsytystä kahdella tavalla: siirtämällä kalvopotentiaalia negatiivisemmaksi ja heikentämällä oikosulkemalla eksitatoristen postsynaptisten potentiaalien vaikutusta.

Asetyylikoliinin vaikutus aivokuorella ja hippokampuksessa on pääosin eksitoiva; myös inhibitiota saattaa esiintyä, mutta se on liitetty viereisten inhiboivien GABAergisten solujen aktivaatioon. Meynertin tumake aktivoituu apinakokeissa jotakin suoritusta palkittaessa. Tällainen ACh-erityksen lisäys saattaa aiheuttaa ohimenevän lisäyksen aivokuoren solujen aktiviteetissa. Tätä kolinergista fasilitaatiota on pidetty yhtenä mahdollisena solutason oppimismekanismina. ACh-estäjät huonontavat oppimista. Aivorungossa on asetyylikoliinia sisältäviä tumakkeita, joiden aksonit ohjautuvat talamukseen; näiden ärsytys aiheuttaa EEG:n desynkronisaation nukkuvassa eläimessä. Asetyylikoliiniagonistit synnyttävät myös EEG:n desynkronisaation ja ACh:n vapautuminen lisääntyy aivokuorella aktiivisen valveen aikana.

Asetyylikoliiniradat isoaivokuorelle ja hippokampukseen vaurioituvat Alzheimerin taudissa. Kyseessä on dementia, johon kuuluu muistihäiriöitä, emotionaalisia häiriöitä, masentuneisuutta ja ahdistuneisuutta. Tila on etenevä, hiljalleen häviävät muisti, kyky kävellä ja hoitaa itseään; taudin loppuvaiheessa potilas on täysin avuton ja jatkuvan hoidon tarpeessa. Tautiin liittyy useiden välittäjäaineiden muutoksia, mutta isoaivokuoren asetyylikoliiniaktivaation väheneminen on sille tyypillisintä. Loppuvaiheen Alzheimerpotilailla on Meynertin tumakkeessa havaittavissa vaikea solukato.

Noradrenaliinia on runsaasti aivorungon pienissä locus coeruleus -tumakkeissa, joista lähtevät aksonit haarautuvat eri tahoille, mm. hypotalamukseen, pikkuaivoihin ja isoaivokuorelle. Locus coeruleuksessa on noin 70% aivojen noradrenergisista soluista, joita on vain muutamia satoja, mutta ne lähettävät haarakkeita kaikkialle keskushermostoon. Noradrenaliini osallistuu vireystilan säätelyyn. Locus coeruleus aktivoituu erityisesti oudoissa tai pelottavissa tilanteissa. Noradrenaliini kohentaa aivokuorella solujen signaali-kohinasuhdetta: spontaanitoiminta vaimenee, mutta vaste spesifiselle stimulaatiolle säilyy ennallaan. Aivokuoren plastiset muutokset, esimerkiksi näköaivokuoren pylväiden kehittyminen, vaativat onnistuakseen noradrenaliinia. Myös transmission spesifisyys kohenee: esimerkiksi rotan yksittäisen viiksikarvan ärsytyksen aiheuttaman vasteen lokalisaatio muuttuu epätarkemmaksi, kun noradrenaliinin aivokuorelle ulottuvat radat vaurioituvat.

Locus coeruleus, noradrenergisen hermojärjestelmän päätumake aivorungossa, aktivoituu uusista ja pelottavista ympäristöärsykkeistä samaan tapaan kuin perifeerinen sympaattinen hermostokin; matala locus coeruleuksen aktiviteetti taas liittyy esim. eläinten turkin puhdistukseen, juomiseen tai uneen. Viime aikoina on osoitettu, että myös verenpaineenmuutokset, hapenpuute ja hiilidioksidin ylimäärä veressä tai esim. suolen ja virtsarakon venyminen lisäävät locus coeruleuksen aktiviteettia. Perifeerinen autonominen häiriö siis vaikuttaa henkiseen tilaan ja käyttäytymiseen ja aiheuttaa esim. tiedostamatonta ahdistusta tai jopa paniikkireaktion.


kuva 51Kuva 51

Dopamiinilla toimivat säätelyradat ihmisaivoissa.

Dopamiinia sisältäviä neuroneja on runsaasti erityisesti keskiaivoissa substantia nigran ja tegmentumin tienoilla (Kuva 51). Näiden aksonit haarautuvat laajalle alueelle. Aivoissa on neljä dopaminergista päärataa: mesokortikaalinen, mesolimbinen, nigrostriataalinen ja tuberoinfundibulaarinen. Nigrostriataalirata kulkee substantia nigran pars reticulatasta tyvitumakkeisiin; radan solujen degeneroituessa ilmenee Parkinsonin tauti. Mesolimbinen rata taas ulottuu tunne-elämää sääteleville ns. limbisille alueille. On mahdollista, että liiallinen dopamiinimäärä aiheuttaa skitsofreniaa. Tuberoinfundibulaarinen rata hypotalamuksesta aivolisäkkeeseen säätelee hormonieritystä aivolisäkkeestä. Silmän verkkokalvolla on myös runsaasti dopamiinia.

Näiden ratojen erilaiset tehtävät aiheuttavat ongelmia eri tautitiloja lääkittäessä. Esimerkiksi skitsofreniapotilasta hoidettaessa on hyödyllistä salvata dopamiinireseptoreita; skitsofrenialääkityksessä salpautuvat kuitenkin myös nigrostriataalirata ja tuberoinfundibulaarirata, josta seuraa liike- ja hormonihäiriöitä. Parkinsonin taudin hoidossa taas on hyödyllistä aktivoida lääkityksellä nigrostriataalirataa: tästä saattaa kuitenkin seurata myös psykoosi. On yritetty kehittää lääkkeitä, jotka vaikuttaisivat valikoivasti johonkin näistä taudeista kehittämällä aineita, jotka kohdentuvat tiettyihin dopamiinireseptorityyppeihin. Kuitenkin PET-tutkimukset dopamiinireseptorimääristä skitsofreniapotilailla ovat antaneet ristiriitaisia käsityksiä eri reseptorien suhteellisista osuuksista ja tällaisten psykiatristen "täsmäaseiden" kehittely vaatii vielä paljon perustietoa niin transmittereista kuin taudeistakin.

Suurin osa serotoniinia sisältävien hermosolujen soomaosista sijaitsee ydinjatkoksen keskiviivalla olevassa raphe-tumakkeessa. Näiden neuronien aksonit ulottuvat aivojen kaikkiin osiin. LSD salpaa serotoniinireseptoreita, samoin kuin eräät masennuslääkkeet. Rotat, joiden aivojen serotoniinivarastot on tyhjennetty, ovat unettomia, aggressiivisia, kipuherkkiä, seksuaalisesti aktiivisia ja syövät paljon. Väkivaltaisilla alkoholisteilla ja itsemurhan tekijöillä on todettu matalia serotoniinin aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksia selkäydinnesteessä. Serotoniinin arvellaan osallistuvan myös mm. kehon lämpötilan säätöön.

Neuropeptidit ovat suuresti lisänneet mahdollisten välittäjäaineiden määrää; nämä molekyylit muodostuvat aminohappoketjuista (Kuva 52). Niitä pilkotaan suuremmista esiastemolekyyleistä. Peptidit muodostavat perheitä, joissa biologiselta aktiivisuudeltaan erilaiset aineet ovat rakenteeltaan samankaltaisia. Neuropeptidit esiintyvät usein samoissa soluissa esimerkiksi amiinivälittäjäaineiden kanssa; ne voivat joko lisätä tai vähentää varsinaisen välittäjäaineen tehoa. Esimerkiksi Meynertin tumakkeen ärsytyksessä vapautuu asetyylikoliinia, mutta ärsytyksen voimistuessa edelleen alkaa vapautua galaniini-nimistä peptidiä, joka estää asetyylikoliinin vapautumista. Neuropeptideiltä puuttuu usein muille välittäjäaineille tyypilliset takaisinotto- ja inaktivaatiojärjestelmät. Ne muodostuvat soluruumiissa ja kulkeutuvat sitten ulokkeisiin.


kuva 52Kuva 52

Muutamien tärkeimpien neuropeptidien rakennekaaviot.

Enkefaliinit ovat keskushermostoproteiineja, jotka sitoutuvat opiaattireseptoreihin; ne ovat aivojen sisäsyntyisiä opiaatteja. Ne esimerkiksi inhiboivat samoja selkäytimen kipuneuroneja kuin morfiini ja alentavat kipukynnystä. On löydetty ainakin 18 eri peptidityyppiä, joilla on opioidiluonne. Nämä syntyvät kolmesta suuresta proteiinimolekyylityypistä pilkkoutumalla. Beetaendorfiini on näistä teholtaan paras; se on 50 kertaa tehokkaampaa kuin morfiini.

Keskushermostossa on ainakin kolmen (mahdollisesti yhdeksän) eri tyypin opiaattireseptoreita. Niitä tavataan esimerkiksi aivokuorelta, tyvitumakkeista, joissa ne vaikuttavat dopamiinitransmissioon, ja väliaivojen kipuaistimuksiin liitetyiltä alueilta. Reseptoreiden jakauma on erilainen eri aivoalueilla. Niiden arvellaan osallistuvan paitsi kivun lievitykseen myös ruokahalun, nestetasapainon, lämmön ja hengityksen säätelyyn sekä liikkumisen ohjaukseen.

Neuropeptidien vaikutus aivoihin on usein globaalinen. Esim. ruiskuttamalla muutamia nanogrammoja angiotensin II -nimistä neuropeptidiä suoraan aivoihin koe-eläin saadaan hillittömän janon valtaan. Ehkä vielä kiintoisampaa on, että pieni määrä vasopressiiniä (Kuva 52) aivoihin injektoituna voi parantaa koe-eläinten muistia. Neuropeptidejä koskeva tutkimus on vasta alussa, mutta näyttää ilmeiseltä, että niillä on erittäin moninaisia ja tärkeitä tehtäviä keskushermoston toiminnan säätelyssä.

Työtä rajoittaa olemassaoleva tekniikka ja metodologia. Tämä tarkoittaa sitä, että käyttäytymistä tutkitaan muuttamalla niitä välittäjäaineita, joiden ominaisuudet hyvin tunnetaan, ja käyttäytymisen muutos sitten selitetään transmittereiden toiminnan avulla. Asetyylikoliinin, noradrenaliinin, serotoniinin ja dopamiinin vahva edustus käyttäytymistutkimuksissa epäilemättä johtuu osaltaan siitä, että niiden radat on tunnettu jo kauan.

Neurohormoni on neuronien tai muiden solujen tuottama yhdiste, joka kulkeutuu verenkierron mukana ja tehoaa etäällä syntypaikastaan oleviin hermosoluihin. Sama kemiallinen yhdiste voi vaikuttaa aivojen eri osissa joko neurotransmitterina, -modulaattorina tai -hormonina. Esimerkiksi dopamiini toimii välittäjäaineena basaaliganglioissa, mutta neurohormonina, kun se vie signaaleja paikallisen verenkierron (porttilaskimot) välityksellä hypotalamuksesta aivolisäkkeeseen, jossa se inhiboi aivolisäkkeen prolaktiini-hormonin tuotantoa.

Aivolisäke (Pituitary gland = hypophysis) on väliaivojen pohjassa oleva rauhanen, joka tuottaa useita hormoneja erityisesti kehon muiden rauhasten säätelemiseksi. Aivolisäkettä kontrolloi hypotalamus.

Paikallis-ajallinen integraatio

Välittäjäaineen vaikutus postsynaptisen neuronin solukalvoon kestää 1--2 ms. Tänä aikana, mikäli kyseessä ovat eksitatoriset synapsit, suuri määrä Na+-ioneja tunkeutuu soluun. Jos vaikutus on riittävä, neuroni laukeaa. Inhibitorinen välittäaine taas nostaa solukalvon permeabiliteetin K+- ja Cl--ioneille 1--2 ms:n ajaksi. Solukalvon potentiaalin saattaminen normaaliksi Na-K-pumpun ja diffuusion vaikutuksesta kestää 10--20 ms.

Yksi synapsi tuskin koskaan pystyy laukaisemaan neuronia, sillä kerralla eritetyn välittäjäaineen määrä aiheuttaa yleensä korkeintaan 1 mV:n suuruisen potentiaaliheilahduksen postsynaptisen neuronin solukalvolla. Useimmiten reseptorista saapuva ärsyke kuitenkin vaikuttaa samanaikaisesti moneen synapsiin, joista kukin erittää välittäjäainetta eri kohtiin postsynaptisen neuronin pinnalla. Vaikutukset summautuvat kunkin synapsin muuttaessa solukalvon potentiaalia esimerkiksi 1 mV, jolloin riittävän monen synapsin yhteisvaikutus saattaa laukaista neuronin. Inhibitorisia synapseja voi samanaikaisesti olla toiminnassa solukalvolla, jolloin lopputulos, laukeaako neuroni vai ei, määräytyy kaikkien eksitatoristen ja inhibitoristen synapsien yhteisvaikutuksena. Tätä kutsutaan spatiaaliseksi integraatioksi.

Useimmat synapsit kykenevät erittämään uutta välittäjäainetta 2--4 ms:n kuluttua edellisen hermoimpulssin saapumisesta. Koska postsynaptisen neuronin solukalvon palautuminen normaalitilaan kestää paljon kauemmin, nopeasti toisiaan seuraavat impulssit summautuvat ajallisesti eli temporaalisesti ja saattavat postsynaptisen solukalvon lähemmäksi laukeamiskynnystä.

Neuronien hajoaminen ja uusiutuminen (degeneraatio ja regeneraatio)

Monet hermoston sairaustilat aiheuttavat neuroneissa histologisesti (kudosrakenteellisesti) havaittavan muutoksen. Yksinkertaisin vauriotilanne on aksonin katkeaminen. Traumakohdan kalvot liittyvät yhteen (fuusio) muutaman minuutin kuluessa, mikä estää soluliman ulosvirtauksen. Usein tynkä samalla vetäytyy taaksepäin, paksunee ja pullistuu, mikä johtuu aksoplasmisen virtauksen estymisestä.

Hermosyy hajoaa lopullisesti (terminaalidegeneraatio) katkaistun hermosyyn ääriosista ja synapseista. Aksonin pääte paisuu ja sen sisältämä kalvomateriaali, mitokondriot ja synaptiset rakkulat kasautuvat yhteen, jonka jälkeen pääte katoaa 1--2 vuorokauden kuluessa valkosolujen syömänä.

Myeliinitupellinen osa aksonia kestää paremmin vammautumista seuraavaa fagosytoosia , mutta häviää lopuksi. Katkaistun aksonin distaaliosa tuhoutuu aina, koska se on erotettu solun tumasta.

Tietyissä olosuhteissa, erityisesti ääreishermoston alueella, katkaistu aksoni pyrkii traumavyöhykkeeltä pääte-elimeensä. Muutaman vuorokauden alkushokin jälkeen aksoni alkaakin kasvaa distaalisuuntaan. Traumavyöhykkeen läpäisyyn kuluu 1--2 viikkoa, minkä jälkeen kasvunopeus on noin 1,5 mm päivässä. Kasvuvaiheessa uusiutuvan aksonin päässä on pieniä haaroja. Mikäli esimerkiksi värttinähermo litistyy käsivarren alueella, ranteen taivutusvoiman palaaminen kestää noin 600 mm/(1,5 mm/vrk) eli noin 400 vrk.

Ns. hermojen kasvutekijä on ollut tunnettu noin neljännesvuosisadan ajan. Kasvutekijä vaikuttaa sekä sensoristen että sympaattisten hermosolujen kasvuun ja kehitykseen. Sensoristen neuronien kasvua aine stimuloi vain sikiökehityksen aikana, mutta sympaattiset hermosolut ovat herkkiä sen vaikutukselle myös aikuisella.



Edellinen luento Takaisin luentosivulle Seuraava luento